摘要：目的探讨化橘红防治新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的前景，为化橘红的临床应用提供依据。方法通过文献查阅，对化橘红及其主要化学成分在祛痰、抗急性肺损伤、抗炎、抗肺纤维化、止咳、抗氧化、抗肝损伤和抗肾损伤等方面的药理作用进行分析，并通过中药系统药理学平台（TCMSP）和查阅文献检索化橘红的化学成分，将各化学成分与血管紧张素转化酶（ACE2）、3CL水解酶（Mpro）、木瓜样蛋白酶（PLP）和树突状细胞特异性细胞间黏附分子-3结合非整合素因子（DC-SIGN）进行分子对接，预测其在抑制新型冠状病毒（SARS-CoV-2）病毒感染和复制方面的潜在活性。结果文献分析结果表明，化橘红及其主要化学成分具有祛痰、抗急性肺损伤、抗炎、抗肺纤维化、止咳、抗氧化、抗肝损伤和抗肾损伤等多方面药理活性；分子对接结果表明，柚皮苷（naringin）、新橙皮苷（neohesperdin）、野漆树苷（rhoifolin）、枸橘苷（poncirin）和西托糖苷（sitogluside）与ACE2、MPro、PLP和DC-SIGN均具有较强的结合力，具有抑制SARS-CoV-2病毒感染宿主细胞和自我复制的潜在活性。结论化橘红既具有通过多种药理活性改善（COVID-19）病程进程的潜力，又可能通过作用于ACE2、MPro、PLP和DC-SIGN发挥抑制病毒感染宿主细胞及自我复制的作用。提示化橘红可能对（COVID-19）的防治具有积极作用。

年底以来，全球多地出现了由新型冠状病毒（severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2，SARS-CoV-2）引发的新型冠状病毒肺炎（COVID-19），由于该病毒具有传染性强、各类人群普遍易感的特点，目前，疫情迅速蔓延，全球新冠肺炎病例累计超过万，严重威胁着人类的生命健康。年3月12日，世界卫生组织宣布新冠肺炎疫情从特征上可称为大流行。COVID-19发病时的症状主要有发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难、胸痛、乏力、食欲不振、头痛肌痛、咯血和腹泻等[1]，有些患者还伴有心肌、肝、肾等组织器官的损伤。国家卫生健康委员会、国家中医药管理局印发的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》指出，本病属于中医“疫病”范畴，病因为感受“疫疠”之气；且制定了详细的中医药治疗方案。此外，有二十多个省、自治区和直辖市的相关部门依据本地的实际情况组织专家组也制定了相关中医药诊疗方案，虽然对该疾病各个阶段病机的认识不完全相同，但相当一部分观点认为，此次疫情以“湿”为主要特点，病位主要在肺[2-3]。

化橘红是芸香科植物化州柚Citrusgrandis‘Tomentosa’或柚Citrusgrandis(L.)Osbeck的未成熟或近成熟的干燥外层果皮，性温，味辛、苦，归肺、脾经，具有理气宽中、燥湿化痰之功，用于咳嗽痰多、呕恶痞闷等[4]。化橘红曾是明清两代宫廷贡品，也是十大广药之一。清代光绪版《化州志》云：“化州橘红治痰症如神，每片真者可值一金”。根据COVID-19的主要症状（如咳嗽、咳痰、呼吸困难等）、病因病机和化橘红的传统功效，推测化橘红在某些证型COVID-19的防治中可以发挥积极作用。在《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》中的中医治疗方案中，对于普通型COVID-19属于湿毒郁肺证者，推荐的处方中即包括化橘红。

为从现代医学角度充分认识化橘红在COVID-19防治方面的作用及其机制，本文拟通过文献查阅，对化橘红及其主要化学成分在祛痰、抗急性肺损伤、抗炎、抗肺纤维化、止咳、抗氧化、抗肝损伤和抗肾损伤等方面的药理作用进行分析，并采用分子对接法，将化橘红化学成分与SARS-CoV-2进入宿主细胞及自我复制相关的重要蛋白血管紧张素转化酶（ACE2）、3CL水解酶（Mpro）、木瓜样蛋白酶（PLP）和树突状细胞特异性细胞间黏附分子-3结合非整合素因子（DC-SIGN）进行虚拟对接，预测化橘红中化学成分抗SARS-CoV-2的活性，为化橘红应用于COVID-19的前景提供参考。

1方法

1.1文献收集与分析

根据文献报道，化橘红主要含有黄酮、香豆素、挥发油、多糖等成分。其中，黄酮类物质主要为柚皮苷、柚皮素、野漆树苷等[5]；香豆素类主要为香豆素和异欧前胡素、橙皮内酯水合物和异橙皮内酯等[5]；挥发油主要为柠檬烯和β-月桂烯等[6]。在《中国药典》中化橘红的“含量测定”项下所测成分为柚皮苷[4]。研究分别以“化橘红”“化州柚”“柚皮苷”“柚皮素”“野漆树苷”“香豆素”“异欧前胡素”“橙皮内酯水合物”“异橙皮内酯”“柠檬烯”和“β-月桂烯”等为中文关键词，检索中国知网（CNKI）和万方数据库；以英文关键词“ExocarpiumCitriGrandis”“Citrusgrandis‘Tomentosa’”“Citrusgrandis(L.)Osbeck”“naringin”“naringenin”“Rhoifolin”“Coumarin”“Isoimperatorin”“Meranzinhydrate”“Isomeranzin”“Cinene”和“β-Myrcene”检索Pubmed，详细阅读和分析其中收载的祛痰、抗急性肺损伤、抗炎、抗肺纤维化、镇咳、抗氧化、抗肝损伤和抗肾损伤等药理学研究文献。

1.2分子对接

据文献报道[7]，SARS-CoV-2是通过其表达的刺突糖蛋白（S-蛋白）与ACE2结合而进入宿主细胞，进而诱发疾病。最新的研究表明，SARS-CoV-2的S-蛋白与人体ACE2结合的亲和力要远高于SARS-CoV的S-蛋白，这是其传染性强的主要原因[8]。DC-SIGN是C型凝集素受体的主要成员之一，能够识别病毒糖蛋白的碳链结构，在病毒捕捉、锚定宿主细胞并在人体中大范围繁殖等方面起重要作用；且DC-SIGN表达在树突状细胞表面，能够协同ACE2受体以pH依赖方式将SARS-CoV内吞进细胞中，易化病毒进入宿主细胞[9]。SARS-CoV-2属于RNA病毒，在复制过程中首先需要编码一个多聚前体蛋白，然后再水解产生功能蛋白，该水解过程主要由Mpro参与[10]，因此，SARS-CoV-2的3CL水解酶是治疗新冠肺炎的潜在靶点。冠状病毒PLP是冠状病毒在复制过程中的重要蛋白酶之一[10]。鉴于此，本研究将化橘红中的化学成分与靶点ACE2、Mpro、LPL和DC-SIGN进行虚拟对接，预测其在抑制SARS-CoV-2病毒感染和复制方面的活性。

通过中药系统药理学平台（TCMSP，