《大黄在银屑病中的临床应用及研究进展》于-02-15发表于天津中医药大学学报，该刊复合影响因子：0.，综合影响因子：0.。
摘要：中药治疗银屑病具有诸多优势,大黄及其有效成分在银屑病治疗中发挥作用的报道较少,且机制尚不明确。结合国内外相关研究,分别从大黄治疗银屑病的临床应用、大黄的化学成分、现代药理学3个方面进行探讨,明确大黄在银屑病中发挥治疗作用的方向,为大黄治疗银屑病提供科学依据以及临床配伍提供新思路。
大黄是一种常用的传统中药,始见于《神农本草经》，素有“将军”之称，临床上大黄常被用于治疗胰腺炎、胃肠功能紊乱、皮肤疾病等[1]，其药理作用广泛，而抗炎、免疫调节、改善微循环、清除氧自由基等与银屑病密切相关。
银屑病，中医称之为“白疕”，是一种与免疫异常有关的、常见的慢性炎症性皮肤病,可伴有全身多系统损害，病情反复难愈。近年来，大黄单味药治疗银屑病方面的研究较少，但常出现于治疗银屑病的复方中，现为了更好的研究大黄治疗银屑病的作用机制，将从临床应用、有效化学成分以及现代药理学3个方面展开讲述。
1含大黄的复方治疗银屑病的临床研究
银屑病，中医常分成血热、血燥、血瘀3个基本证型，证型不同选择的方药也不同。大黄作为治疗银屑病的常用药,具有活血化瘀、泻热凉血、清热解毒等功效，在不同的复方中发挥着不一样的作用。
治疗血热证的消疕合剂[2]（金银花、黄连、土茯苓、黄芩、山豆根、生地、玄参、赤芍、大黄、车前子、白鲜皮、甘草等组成）大黄在方中主要起着清热泻火、凉血解毒的作用，与车前草共为佐药，通腑利水道以排邪热。治疗血瘀证的大黄蟅虫丸[3]（熟大黄、蟅虫、桃仁、干漆、水蛭、虻虫、蛴螬、生地、甘草、芍药、黄芩、杏仁等组成）针对银屑病气血运行不畅瘀于肌肤的特点，熟大黄与蟅虫共为君药，大黄主要起着清热活血、行气祛瘀、推陈致新的作用。治疗阳虚血瘀证的活血消银汤[4]（荆芥、羌活、麻黄、桂枝、当归、川芎、桃仁、红花、干姜、丹参、大黄、甘草等组成）大黄作为佐药针对银屑病特有的“瘀象”起到了通经络、利血脉的作用。
朱风等[5]深入探讨了以大黄为君药的大黄蟅虫胶囊治疗银屑病血瘀证的疗效机制，利用大黄活血通络的特点，与他药配伍起着祛瘀滋阴润燥的作用，其中攻中有补，破血却又不伤血，其有效率为93.33%,复发率13.33%。研究显示，大黄蛰虫丸可以有效降低血黏度、改善血液流变学和抑制炎症反应，这些都可能是大黄治疗银屑病的作用机制。白疕方（大黄、黄柏、黄精、苦参）作为成医院治疗银屑病的经验方，陶春蓉等[6,7]研究发现单味大黄提取液能拮抗角质形成细胞的增殖分化，且跟剂量成正比，通过改变细胞因子的外环境来对银屑病进行干预。大黄有着抗感染消炎、提高细胞免疫功能的作用，周萌[8]曾应用单味大黄治疗银屑病伴急性扁桃体炎，对于伴有感染因素的银屑病，疗效确切且复发率低，预后较好。
银屑病多因素体热盛兼外感或内伤而发病，初起多为清热凉血解毒，金燕萍[9]分析清热类处方数据，共获得药物组合,研究统计后发现大黄使用频次在总药物中排第5名共次。武鑫等[10]分析中药治疗银屑病的用药规律,发现临床常用药主要以清热活血化瘀类为主，归肝、胃、心经较多，尽管大黄有清热活血化瘀的作用，归脾、胃、心、肝经等，但经统计发现大黄并非辨治银屑病的首选用药，使用排名仅36，作为一个配角出现。欧阳洪等[11]归纳银屑病血瘀证的临床用药规律,总结出了个新处方为“丹参、穿山甲、鸡血藤、大黄”。新处方具有一定的启迪意义，主要围绕活血化瘀药,佐以清热凉血药，这与银屑病血瘀证的治疗原则相一致。
从当前的研究可以看出，大黄主要用于治疗银屑病血瘀证，与其功效优点是相契合的，且与众多医家的用药经验相似。大黄在银屑病其它证中可作为一个奇兵出现，清热活血化瘀，起着一个既病防变的作用。此外，民间用大黄治疗银屑病也取得了较好的效果，不足为存在发表偏倚的可能，且并没有从机制作用方面进行深入的探讨[12]。
2大黄的有效化学成分研究
大黄化学成分复杂，包含多种药效活性成分,大体可分为蒽醌类、蒽酮类、苯丁酮类、色原酮类、黄酮类、二苯乙烯类、鞣质类等[13]，而蒽醌类作为一类关键的化学物质，其活性较强、临床研究比较充分，其主要成分有大黄酸、大黄素、芦荟大黄素、大黄素甲醚、大黄酚、土大黄素、大黄素-8-甲醚、6-羟基芦荟大黄素等[14]。
3大黄治疗银屑病的现代药理学机制研究
大黄对银屑病的病程干预大致可体现在以下4个方面:1）机体免疫功能的调节；2）血液微循环的改善；3）抗氧化方面的作用；4）生物信息学的研究。
3.1机体免疫功能的调节
银屑病发病机制复杂，考虑是由免疫系统引起的，但其具体机制尚未清楚。研究发现银屑病患者外周血中白细胞介素-17A(IL-17A）、白细胞介素-23(IL-23）、白细胞介素-36(IL-36）和坏死因子-α（TNF-α）分泌能力明显比健康体检者强,且TNF-α的分泌和皮损的严重程度呈正相关的关系[15]。IL-36作为白细胞介素家族中的一员,可以激活体内的核转录因子（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）途径进而发挥促炎作用[16],IL-23/IL-17炎症轴是银屑病发病机制的关键点、控制器[17,18,19]。
陈亮等[20]发现了大黄素可以减少脓毒症大鼠体内TNF-α、IL-1β的分泌，改善机体炎性病理变化，跟抑制NF-κB信号通路的激活有一定关系。大黄素不仅可以抑制机体的炎性反应还可以提高抗氧化能力，在实验中发现，在大黄素的影响下大鼠血清IL-17水平较前明显降低[21]。吕冠华等[22]发现大黄溶液可以降低大鼠IL-1、TNF-α等炎症因子的表达水平，促进抗炎因子的释放从而缓解机体的过激状态。蒋娜等[23]进一步明确了大黄的抗炎、免疫调节作用，大黄可能通过对NF-κB信号通路的影响，减轻了IL-23/IL-17炎症轴介导的炎症反应，在大黄素的干预下小鼠分泌IL-1、IL-23、TNF-α等化学介质的能力明显降低。从动物实验中证实大黄具有抗炎、免疫调节等作用，李升等[24]通过人外周血分离培养单核细胞的方式，发现大黄素对单核细胞分泌IL-1β、TNF-α的能力有一定的抑制作用，但并不是浓度越高抑制作用越强。
由此可见，大黄可能通过调节体内NF-κB信号通路，抑制众多炎症因子的释放，减缓机体的炎症反应从而对银屑病病程进行干预，但是其具体作用机制仍待挖掘。在银屑病患者血清中发现干扰素-γ（IFN-γ）水平明显高于健康体检者[25]，部分学者认为IFN-γ与银屑病的免疫病理变化有一定联系，但是可以肯定的是减少机体IFN-γ的分泌水平对治疗是有帮助的。另一方面，大黄素可以调节Th17细胞的增殖，同时降低大鼠血清中IFN-γ和IL-17的表达，大鼠组织中炎性细胞浸润的程度明显减轻[26]。
3.2血液微循环的改变
银屑病患者皮损组织可见血管改变伴新血管生成，而影响血管变化的血管活性因子，如血浆内皮素（ET）、一氧化氮（NO）、血管内皮生长因子（VEGF）等，在银屑病皮损中含量显著增高[27]。VEGF过多是导致血管增生的重要因素[28]，在银屑病患者身上发现VEGF在血清及皮损的表达均明显升高[29]。王海英[30]发现了大黄素能明显改善小鼠组织中VEGF-C蛋白的表达,经过大黄提取物干预后，人脐静脉内皮细胞分泌VEGF水平下降[31]，崔晓珊等[32]亦证实了大黄素可以抑制大鼠组织中VEGF的生成减轻毛细血管的渗透性，其机制不排除跟NF-κB信号通路的改变有关，但是这些都是需要进一步去证实的。
研究显示银屑病患者血浆内皮素水平明显比健康人高，且皮损部位的ET-1含量高于非皮损部位及正常健康人皮肤[33]。NO作为内皮舒张因子，具有扩张血管、改善血管通透性等功能，对免疫反应具有调控作用，据报道，银屑病患者NO的分泌能力明显提高[34]。临床上，发现应激性溃疡患者在大黄的干预下其血浆内皮素水平下降[35]，动物实验中发现大黄具有一定的抗炎退热作用，能够降低大鼠血浆中NO的浓度[36]。此外，在生、熟大黄的作用下，大鼠ET、NO因子水平较前均具有明显改善，但是熟大黄效果更佳[37]。
从血液学的检查结果可以总结出，银屑病患者普遍存在着免疫功能紊乱、炎症反应异常、高血脂、尿酸高等问题，对应的大黄具有不错的降血脂能力，其次研究认为大黄具有降尿酸的作用，但是其具体机制仍需探讨。
3.3抗氧化作用
氧化应激参与了银屑病的发病，主要表现为活性氧的增加和抗氧化活性的不足。银屑病患者血清中总抗氧化能力（T-AOC）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）表达水平较正常人低,而血清过氧化氢酶（CAT）水平则高于正常人[38]，血浆中丙二醛（MDA）水平高于健康人且皮损组织含量高于正常组织[39]。
大黄游离型蒽醌类化合物与抗氧化活性物质有着相类似的分子结构,而不同成分其抗氧化作用、途径机制不尽相同[40]，对大黄化学成分进行粗略分析,共发现15种化学成分，而8种具有清除氧自由基抗氧化能力[41]，具体讲，大黄可以刺激大鼠血清中SOD、GSH-Px的活性上升，同时降低MDA的含量[42]。
3.4生物信息学的研究
从生物信息学的角度出发，银屑病靶点、信号通路众多，如趋化因子信号通路、血管内皮生长因子通路、PI3K/Akt信号通路、MAPK信号通路、T细胞受体信号通路、Toll样受体信号通路、NF-κB通路的激活最终起到抑制作用[45]，最后，大黄可抑制LBP、STAT3、PLA2G2D等炎症基因的表达，并可能通过核心靶点花生四烯酸及其衍生物对银屑病进行干预治疗[46]。
4讨论
目前，对银屑病的研究理解尚未透彻，机制不明，且无安全有效的治疗手段。中医认为银屑病的发生发展与“血”的异常是有很大关系的，辨证施治时应遵循着“从血论治”这个原则。银屑病发病过程中，血瘀贯穿整个病理过程，且大黄恰是对血瘀证有着上佳的治疗效果。中药大黄的化学成分复杂、对银屑病发挥作用的相关靶点、分子机制的研究尚少，整体缺乏系统理论上的支持，大黄对银屑病的具体作用机制值得更深入的去探讨。
大黄及提取物对银屑病病程进行干预，初步认为可能是通过对炎症因子的影响、改善血液微循环以及抗氧化等方面的作用，并且这种干预并不是孤立的，而是一环扣一环，共同存在的，研究发现大黄能够同时发挥抗炎和抗氧化方面的作用。目前的研究仅肯定了大黄对银屑病治疗的作用，但是还缺乏些直接有效的证据，去证实大黄在银屑病治疗上是有着独特优势的，而这些都是需要更多的
